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Trattamenti Specifici

Nonostante i progressi compiuti dal punto di vista terapeutico, a tutt'oggi non si dispone ancora di una cura risolutiva per la SM. Esistono, però terapie farmacologiche immunomodulanti in grado di modificarne il decorso, sia nella riduzione della frequenza e della gravità delle ricadute, sia nel rallentamento della progressione della disabilità. Gli effetti che la terapia della SM intende conseguire sono essenzialmente i seguenti:

    • prevenire le ricadute
    • abbreviare le ricadute e ridurre la loro gravità
    • prevenire o ritardare la progressione della malattia

Per quanto riguarda il primo ed il terzo obiettivo (prevenire le ricadute e prevenire o ritardare il decorso della malattia) un'efficace terapia può essere costituita dall'Interferone che è il primo farmaco al mondo ufficialmente registrato per il trattamento della SM nella forma a ricadute e remissioni (inizio anni 90 in Nord-America) ed anche dal Copaxone (Glatiramer acetato) più recentemente registrato in Europa, sebbene disponibile in Nord-America dai primi anni 90. Per quanto riguarda, invece, il secondo obiettivo (abbreviare le ricadute e ridurre la loro gravità) si può trovare notevole beneficio con il cortisone che ha, oggi, un ruolo di primo piano soprattutto nel trattamento delle riacutizzazioni grazie alla capacità di spegnere il processo infiammatorio acuto nel Sistema Nervoso Centrale.

PRINCIPALI FARMACI SPECIFICI PER IL TRATTAMENTO DELLA SM disponibili presso il nostro Centro SM

I farmaci disponibili hanno indicazioni in specifiche forme di decorso clinico.

E' pertanto necessaria una visita preliminare per valutare se il paziente rientri nei criteri di prescrivibilità.

• L’Interferone-beta è un farmaco immunomodulatore che negli studi clinici ha dimostrato di essere in grado di ridurre il numero di attacchi in pazienti con SM remittente-recidivante e con disabilità minore e, dal 2000 (il solo Betaferon), anche nelle forme secondariamente progressive con specifiche caratteristiche cliniche. Oltre a ridurre la frequenza delle ricadute e la formazione di nuove aree di lesione in fase di attività, visibili alla Risonanza Magnetica, per l'Interferone-beta è stato dimostrato anche un rallentamento della progressione della disabilità.     Infatti, gli studi più recenti condotti sull'Interferone hanno evidenziato  che anche dopo un unico episodio di malattia, quando vi siano segni di attività infiammatoria, tale terapia è efficace e in grado di prevenire la comparsa di un secondo episodio:in altre parole, Inf-beta, somministrato precocemente, rallenterebbe la progressione della SM.

Controindicazioni ed Effetti Collaterali dell' INF-BETA

L'Interferone ha poche Controindicazioni relative tra cui: disfunzioni della tiroide, sindromi depressive maggiori, epilessia; un discorso a parte vale per la gravidanza che attualmente rappresenta una controindicazione assoluta non essendone noti gli effetti a lungo termine e sulla formazione del sistema immunitario.

Per quanto riguarda, invece, gli Effetti Collaterali, si può dire che tali effetti non sono infrequenti, tuttavia la loro rilevanza è in genere modesta e quasi sempre si tratta di fenomeni gestibili. Alcuni possibili effetti collaterali possono essere:

-SINTOMI SIMIL-INFLUENZALI (febbre, dolori muscolari, brividi, cefalea che  compaiono all'inizio del trattamento ed in relazione temporale all'iniezione nel 50% dei casi, ma regrediscono dopo pochi mesi nella maggior parte dei casi)

• SINTOMI LOCALI (-arrossamento della cute nel punto di inoculazione- problema risolvibile rispettando un corretto schema rotazione dei siti di inoculazione)

• DEPRESSIONE (non molto frequente, ma possibile in alcuni casi)

• SPASTICITA' (in soggetti in cui questo sintomo sia già presente)

• FATICA (sintomo facilitato dalla sintomatologia simil-influenzale)

• INSONNIA - IRRITABILTA' (in questo caso è consigliabile anticipare di qualche ora la somministrazione del farmaco per ridurre i disturbi del sonno)

• DISORDINI MESTRUALI, GRAVIDANZA (alterazioni del ciclo mestruale, effetto abortigeno in caso di gravidanza).

Istruzioni per ridurre gli effetti collaterali in corso di  trattamento con Interferone-beta somministrato per via sottocutanea

1. PRIMA DELL’INIEZIONE ricordarsi di:

• iniettare il farmaco poco prima di coricarsi in modo tale che gli effetti collaterali si smaltiscano durante la notte
• se per gli effetti collaterali il sonno notturno risulta disturbato, anticipare l'iniezione di alcune ore
• assumere compresse di paracetamolo o ibuprofene da una mezz'ora prima dell'iniezione a 24 ore dopo
• lavare le mani e seguire attentamente le istruzione per l'iniezione!

2.PREPARARE E PROCEDERE ALLA SOMMINISTRAZIONE:

• far sì che il luogo scelto dall'iniezione sia pulito ed asciutto• non procedere all'iniezione sulla pelle dolente, arrossata o indurita

• togliere la siringa del farmaco dal frigorifero almeno 30 minuti prima dell'iniezione

• seguire attentamente le istruzioni per l'uso dell'autoiniettore

• ricordarsi di ruotare i siti d'iniezione secondo lo schema suggerito in modo da evitare di utilizzare una stessa area troppo spesso

3. DOPO LA SOMMINISTRAZIONE:

• usare un tampone di cotone (non imbevuto di alcool) per massaggiare il sito d'iniezione senza strofinare

• applicare del ghiaccio per alcuni minuti

• tenere a disposizione l'antipiretico/antinfiammatorio (paracetamolo o ibuprofene)

• usare prodotti ad uso topico ad azione antinfiammatoria oppure cortisonico per ridurre l'infiammazione locale (Fastum gel, Brufen       crema, Hirudoid gel 40.000, Locoidon crema, Cortisonchemicetina)

Preparazione di INF-BETA in commercio
L'Inf-beta, nelle sue forme 1a e 1b, è disponibile dal 1996 (Betaferon), 1997 (Avonex), 1998 (Rebif)anche in Italia e, dal gennaio 2000 è disponibile gratuitamente, tramite i Centri individuati da Ministero della Salute, per un ampio numero di persone con SM che era stato precedentemente escluso dalla possibilità di rimborso.

• L'Azatioprina può rappresentare una efficace alternativa nei pazienti che non rispondono all'Inf-beta e  al Copolimero. Recenti studi hanno evidenziato che questo farmaco ha un certo effetto nel prevenire le ricadute e nel rallentamento della progressione della malattia oltre che nello stabilizzare la RM

• Il Glatiramer Acetato (Copaxone) un tempo noto come Copolimero-1, analogamente all'Inf-beta viene utilizzato per il trattamento della SM a ricadute e remissioni. E' registrato in Italia dal marzo 2003. Efficacia: iniettato quotidianamente sottocute, sembrerebbe sviluppare una risposta immunitaria che sopprime quella quella nociva della SM; riduce, inoltre, il numero e il volume delle lesioni visibili alla RMN, nonché la comparsa di lesioni nuove e attive; riduce di 1/3 le ricadute in un anni. Effetti Collaterali: soprattutto reazioni al sito di iniezione; inoltre nel 10-15% dei casi si può manifestare una reazione immediata all'iniezione del farmaco della durata massima di circa 30 minuti priva di conseguenze a lungo termine (con dispnea, palpitazioni e dolore toracico). 

• Il Mitoxantrone (Novantrone), registrato negli USA dal gennaio 2000 ed in corso di registrazione in Italia, viene somministrato per via endovenosa con periodicità mensile o trimestrale, secondo indicazione medica. E' indicato nelle forme più aggressive di malattia (sia esecerbanti-remittenti che secondariamente progressive), cioè con gravi ricadute e significativa attivita RM. E' un farmaco in genere ben tollerato anche se presenta una tossicità cardiaca che non consente di protrarre la cura oltre i limiti di sicurezza (dose massima cumulativa 120mg/mq superficie corporea) e richiede controlli tramite ecocardiogramma ed ematochimici. Dopo il trattamento con Mitoxantrone si è evidenziata una diminuita attività RM e una tendenza ad un minor accumulo di disabilità rallentando anche la progressione della malattia. Si ritiene che a questo trattamento debba fare seguito terapia immunomodulatoria (Interferone o Glatiramer Acetato) o immunosoppressiva (Azatioprina o Methotrexate) per evitare una ripresa di malattia che altrimenti tende a manifestarsi 18-24 masi dopo il termine del trattamento.

• Il Methotrexate ha evidenziato, seppur in piccoli studi, una riduzione del tasso di riesacerbazione e un'efficacia in pazienti cronici-progressivi, soprattutto nelle funzioni degli arti superiori e cognitive e su attività di RM (impregnazione con Gadolinio). E' indicato nei pazienti che presentino mancata risposta o bassa tollerabilità all'Interferone-b.

 

• Ciclofosfamide

La ciclofosfamide è un’agente alchilante utilizzato nella cura di alcuni tumori e malattie autoimmunitarie. Viene trasformata nel fegato in metaboliti attivi che danneggiano il materiale genetico delle cellule determinandone un’alterazione della divisione e crescita cellulare fino e determinarne la morte. 

Non può essere considerato semplicemente un farmaco immunosoppressore in quanto diversi studi ne hanno dimostrato  una modulazione sul sistema immunitario sopprimendo la  risposta Th1 e stimolando la risposta Th2 e Th3.

E’ utilizzato da oltre 40 anni nel trattamento della Sclerosi Multipla. E’indicato nelle forme che non rispondono alle terapie convenzionali ( IFN beta e galatiramer acetato). Diversi studi ne hanno dimostrato l’efficacia, in particolare nei pazienti giovani (di età inferiore a 40anni), con importante attività di malattia caratterizzata da frequenti ricadute, rapido accumulo di disabilità, lesioni captanti gadolinio alla RM e con breve durata della fase secondaria progressiva. Viene somministrato endovena mediante infusioni mensili il primo anno, ogni 2 mesi il secondo anno ed ogni 3 mesi il terzo anno.

Non è un farmaco privo di effetti collaterali, alcuni dei quali sono dose dipendenti e regrediscono con la sospensione del farmaco:

-nausea e  vomito: possono essere evitati o contrastati con l’assunzione di farmaci anti nausea;

-alopecia:  generalmente temporanea, regredisce con la sospensione del farmaco; coi moderni cicli, che non prevedono induzione, l’alopecia è di fatto rarissima

-cistite: è possibile l’emissione di sangue con le urine; è necessario assumere abbondanti

quantità di liquidi  e si previene con l’assunzione di Uromitexan; nei pazienti che hanno difficoltà a svuotare la vescica durante le infusioni andrebbe utilizzato un catetere

-rossore cutaneo, eruzioni;

-infezioni: soprattutto da herpes zoster, herpes simplex, citomegalovirus;

- infertilità/amenorrea: soprattutto per i pazienti al di sopra dei 40 anni e che assumono il farmaco per periodi  prolungati;

-oncogenesi: somministrata ad alte dosi e per periodi prolungati aumenta il rischio di alcuni  tumori, in particolare quello della vescica;

-alterazioni dell’emocromo:  può  provocare la riduzione di alcune cellule, in particolare dei globuli bianchi (meccanismo su cui si basa l’azione terapeutica); è necessario controllare l’emocromo 8-12 giorni dalla somministrazione (nadir);

-teratogenesi: non va utilizzata in gravidanza ed allattamento per la possibilità di serie

 Malformazioni e tossicità sul lattante

-cardiotossicità: dosaggi elevati hanno mostrato una riduzione della frazione di eiezione;

Sono possibili, inoltre, interazioni con numerosi farmaci in particolare con allopurinolo, fenobarbital, warfarin, diuretici tiazidici.

Non essendo un farmaco ancora approvato per il trattamento della Sclerosi Multipla, è necessario ottenere il consenso informato per la somministrazione. 

• Il Natalizumab (nome commerciale Tysabri) è un anticorpo monoclonale (ossia un anticorpo come quelli prodotti dal nostro organismo ma sintetizzato artificialmente) che blocca la migrazione delle cellule immunitarie verso i siti d’infiammazione a livello del Sistema Nervoso Centrale (le cosiddette placche).

Viene utilizzato in monoterapia nelle forme di SM recidivante-remittente.

E’ indicato nei pazienti che non hanno risposto alle più comuni terapie immunomodulanti (Interferone beta e Glatiramer acetato) oppure in coloro che mostrano una grave e rapida evoluzione della malattia. I pazienti che ne fanno uso devono rispondere a una serie di caratteristiche cliniche e radiologiche strettamente definite dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).

Il Natalizumab a due anni dall’inizio della terapia riduce il rischio di progressione della disabilità del 42% e il tasso di recidive del 68%. Inoltre alla RM riduce il numero di lesioni nuove o più voluminose dell’83% e il rischio di lesioni attive del 92%.

Nel nostro Centro viene utilizzato dalla primavera del 2007.

Il farmaco si somministra endovena una volta ogni quattro settimane.

Il Natalizumab può causare reazioni di ipersensibilità (ad esempio orticaria) oppure infezioni opportunistiche (faringiti, influenza, infezioni respiratorie, cistiti, diarrea, ecc…) e dopo poco tempo dall’infusione possono manifestarsi cefalea, capogiri o nausea.

La complicanza più grave della terapia con Tysabri è rappresentato dalla PML (Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva). L’incidenza di questa complicanza è molto bassa (circa 1 su 1000 pazienti). Tuttavia questa malattia (che è un’encefalite virale) è spesso letale e nei casi che riescono a sopravvivere si hanno delle sequele neurologiche irreversibili (demenza es atassia).

Per questo motivo coloro che sono in terapia col Natalizumab vengono sottoposti a un attento monitoraggio e sono in stretto contatto con i medici del Centro qualora ritenessero di rilevare anche un lieve peggioramento delle proprie condizioni cliniche.

Nella fase di post-marketing sono stati segnalati ulteriori 3 casi certi di PML, la frequenza della complicanza non pare superiore a quella attesa, in base al numero di pazienti esposti e mesi di trattamento.

A maggio 2008, inoltre, sono stati segnalati casi di epatotossicità ed è in corso un monitoraggio FDA per la sospetta associazione con melanoma cutaneo. Appare pertanto opportuno un controllo periodico della funzionalità epatica e di eventuali lesioni cutanee, seconde le indicazioni che verranno fornite dai Centri di riferimento presso i quali vengono praticate le infusioni. Nella fase di post-marketing sono stati segnalati ulteriori 13 casi certi di PML, la frequenza della complicanza non pare superiore a quella attesa, in base al numero di pazienti esposti e mesi di trattamento. Sembra evidenziarsi un incremento del rischio con l'incremento della durata di trattamento. A maggio 2008, inoltre, sono stati segnalati casi di epatotossicità ed è in corso un monitoraggio FDA per la sospetta associazione con melanoma cutaneo. Appare pertanto opportuno un controllo periodico della funzionalità epatica e di eventuali lesioni cutanee, seconde le indicazioni che verranno fornite dai Centri di riferimento presso i quali vengono praticate le infusioni. Il Centro SM di Chieti consiglia la prosecuzione del trattamento anche oltre 2 anni in coloro che abbiano tratto sicuro beneficio dalla terapia e già provato, senza successo, le terapie immunomodulanti. Nei pazienti appartenenti al gruppo B (che abbiano iniziato Tysabri senza aver prima utilizzato, per un tempo congruo, altre terapie) pare ragionevole proporre, dopo 2 anni di piena stabilità, un'interruzione di Tysabri e l'avvio, entro 3 mesi, di una terapia immunomodulante, per ridurre il rischio di PML. Qualora la terapia immunomodulante non risultasse efficace, da valutare se riproporre Tysabri. L'interruzione del trattamento, senza avviare una nuova terapia non è raccomandato, in quanto si verificano riattivazioni di malattia dopo pochi mesi dalla sospensione.